Kamis, 23 Mei 2013

Epilepsi dan Obat Antiepilepsi


Epilepsi
            Epilepsi adalah nama umum untuk sekelompok gangguan atau penyakit susunan saraf pusat yang timbul spontan dan berulang dengan episoda singkat (disebut bangkitan berulang atau recurrent seizure), dengan gejala utama kesadaran menurun sampai hilang. Bangkitan ini biasanya disertai kejang (konvulsi), hiperaktivitas otonomik, gangguan sensorik atau psikik dan selalu disertai gambaran letupan EEG (abnormal dan eksesif). Untuk penyakit epilepsi, gambaran EEG bersifat diagnostik. Berdasarkan gambaran EEG, epilepsi dapat dinamakan disritmia serebral yang bersifat paroksismal (Utama, 2007).
            Bangkitan epilepsi merupakan fenomena klinis yang berkaitan dengan letupan listrik atau depolarisasi abnormal yang eksesif, terjadi di suatu fokus dalam otak yang menyebabkan bangkitan paroksismal. Fokus ini merupakan neuron epileptik yang sensitif terhadap rangsang disebut neuron epileptik. Neuron inilah yang menjadi sumber bangkitan epilepsi (Utama, 2007).
            Konsep terjadinya epilepsi telah dikemukakan satu abad yang lalu oleh John Hughlings Jackson, bapak epilepsi modern. Pada fokus epilepsi di korteks serebri terjadi letupan yang timbul kadang-kadang, secara tiba-tiba, berlebihan dan cepat, letupan ini menjadi bangkitan umum bila neuron normal disekitarnya terkena pengaruh letupan tersebut. Konsep ini masih tetap dianut dengan beberapa perubahan kecil. Adanya letupan depolarisasi abnormal yang menjadi dasar diagnosis diferensial epilepsi memang dapat dibuktikan  (Utama, 2007).
            Mekanisme dasar terjadinya bangkitan umum primer adalah karena adanya cetusan listrik di fokal korteks. Cetusan listrik tersebut akan melampaui ambang inhibisi neuron di sekitarnya, kemudian menyebar melalui hubungan sinaps kortiko-kortikal. Tidak ada gejala klinis yang tampak, abnormalitas EEG tetap terekam pada periode antar kejang. Kemudian, cetusan korteks tersebut menyebar ke korteks kontralateral melalui jalur hemisfer dan jalur nukleus subkorteks. Gejala klinis, tergantung bagian otak yang tereksitasi misalnya salivasi, midriasis, takikardi. Aktivitas subkorteks akan diteruskan kembali ke fokus korteks asalnya sehingga akan meningkatkan aktivitas eksitasi dan terjadi penyebaran cetusan listrik ke neuron-neuron spinal melalui jalur kortikospinal dan retikulospinal sehingga menyebabkan kejang tonik-klonik umum. Secara klinis terjadi terjadi fase tonik-klonik berulang kali dan akhirnya timbul “kelelahan” neuron pada fokus epilepsi dan menimbulkan paralisis dan kelelahan pascaepilepsi (Utama, 2007).

Obat Antiepilepsi
            Penyebab epilepsi adalah kerusakan otak pada manusia muda (terutama trauma pada saat kelahiran), luka pada otak, tumor otak, ensefalitis, intoksikasi dan lain-lain. Epilepsia maior, dalam persentae yang kecil, disebabkan juga oleh faktor keturunan (Mutschler, 1991)
            Antiepileptika digunakan untuk menangani secara simptomatik berbagai jenis epilepsi. Yang diinginkan dari suatu antiepileptika untuk dapat digunakan ialah bahwa ia menaikkan nilai ambang kejang, sebaliknya hampir tidak mempengaruhi rangsangan motorik normal, pada dosis untuk menghambat kejang sebaiknya mempunyai kerja sedatif/hipnotik yang kecil, dan pada pemakaian lama hanya mempunyai efek samping yang kecil (Mutschler, 1991).
            Mekanisme aksi obat-obat antiepilepsi menurut Rall dan Schleifer (1992) melalui dua cara :
1.      Mencegah atau menurunkan lepasnya muatan listrik yang berlebihan,
2.      Mengurangi penyebaran pacuan dari fokus serangan dan mencegah cetusan serta putusnya fungsi agregasi normal neuron.
Sebagian besar sediaan obat yang ada sekanrang melalui mekanisme ini (Wibowo, 2001).
            GABA berfungsi sebagai transmiter penghambat eksitabilitas neuron. Ada dua macam reseptor GABA di sistem saraf pusat (SSP), yakni GABAA dan GABAB. Stimulasi reseptor GABAA menimbulkan kenaikan permeabilitas ion klorida dan induksi hiperpolarisasi membran pasca sinaptik. Reseptor ini terdapat pada korteks serebrum dan hipokampus. Reseptor ini mempunyai lokasi prasinaptik pada akso-aksonal dan akhiran saraf dan menyebabkan mekanisme terjadinya penghambatan prasinaptik. Reseptor GABAA dipacu oleh sejumlah senyawa mirip GABA termasuk muskimol (muscimol) dan antagonis kompetitif oleh bikukulin. Reseptor GABAB, sensitif terhadap agonis baklofen, akan tetapi tidak sensitif terhadap aksi blocking bikukulin. Stimulasi pada reseptor ini menyebabkan hiperpolarisasi juga, tetapi akibat perubahan konduksi kalium, dan prosesnya lebih lambat dibanding dengan yang terjadi pada GABAA. GABAB tidak berkaitan dengan saluran klorida. Reseptor GABAB mungkin berlokasi pada akhiran prasinaptik dimana influks kalsium kedalam akhiran saraf menjadi berkurang yang mengakibatkan penurunan pelepasan transmiter sinaptik apabila terdapat pacuan saraf prasinaptik. GABAB terdapat pada serebelum dan medula spinalis (Wibowo, 2001).
            Antikonvulsan adalah depresan sistem saraf pusat. Senyawa ini menekan atau mengurangi fungsi seperti koordinasi dan kewaspadaan. Depresi atau kegagalan berlebihan dapat terjadi jika antikonvulsan digunakan bersama depresan sistem saraf pusat lain. Akibatnya, mengantuk , pusing, kehilangan koordinasi motorik dan kewaspadaan mental, pada keadaan parah timbul kegagalan peredaran darah dan gangguan fungsi pernapasan, menyebabkan koma dan kematian. Dokter harus memantau pasien dengan teliti dan menyesuaikan dosis untuk mengurangi efek depresi yang berlebihan (Harkness, 1989).
            Tujuan pokok terapi epilepsi adalah membebaskan pasien dari babngkitan epilepsi, tanpa mengganggu fungsi normal SSP agar pasien dapat menunaikan tugasnya tanpa gangguan. Terapi dapat dijalankan dengan berbagai cara, dan sebaiknya dengan mempertahankan pedoman berikut: (1) melakukan pengobatan kausal kalau perlu dengan pembedahan, umpamanya pada tumor serebri, (2) menghindari faktor pencetus suatu bangkitan, umpamanya minum alkohol, emosi, kelelahan fisik maupun mental, dan (3) penggunaan antikonvulsi/antiepilepsi (Utama, 2007).
            Untuk mencapai hasil terapi yang optimal perlu diperhatikan hal berikut ini. Pengobatan awal harus dimulai dengan obat tunggal. Obat perlu dimulai dengan dosis kecil dan dinaikkan secera bertahap sampai efek terapi tercapai atau timbul efek samping yang tidak dapat ditoleransi lagi oleh pasien. Interval penyesuaian dosis tergantung dari obat yang digunakan. Sebelum penggunaan obat kedua sebagai pengganti, bila fasilitas laboratorium memungkinkan, sebaiknya kadar obat dalam plasma diukur. Bila obat telah melebihi kadar terapi sedangkan efek terapi belum tercapai atau efek toksik telah muncul maka penggunaan obat pengganti merupakan keharusan. Obat pertama harus diturunkan secara bertahap untuk menghindarkan status epileptikus. Bilamana dianggap perlu terapi kombinasi masih dibenarkan. Kegagalan terapi epilepsi paling sering disebabkan oleh ketidakpatuhan pasien (Utama, 2007).

Benzodiazepin
            Benzodiazepin merupakan obat-obat basa lemah dan diabsorpsi sangat efektif pada pH tinggi yang ditemukan didalam duodenum. Kecepatan absorpsi benzodiazepin yang diberikan per oral berbeda tergantung pada beberapa faktor termasuk sifat kelarutannya dalam lemak. Absorpsi per oral triazolam sangat cepat sekali dan juga diazepam dan metabolit aktif dari klorazepat lebih cepat diabsorpsi daripada benzodiazepin lain yang umum digunakan. Klorazepat dikonversi menjadi bentuk aktifnya, desmetildiazepam oleh hidrolisa asam di lambung. Oksazepam dan temazepam diabsorpsi lebih lambat daripada benzodiazepin lain. Bioavailabilitas dari beberapa benzodiazepin, termasuk klordiazepoksid dan diazepam, tidak dapat diandalkan setelah pemberian secara intramuskular. Barbiturat dan piperidinedion merupakan asam lemah dan umumnya sangat cepat diabsorpsi dari lambung ke dalam darah, begitu juga dari usus halus (Trevor, 1997).
            Metabolisme hati bertanggung jawab terhadap pembersihan atau eliminasi dari semua benzodiazepin. Pola dan kecepatan metabolisme tergantung pada masing-masing obat. Kebanyakan benzodiazepin mengalami fase oksidasi mikrosomal (reaksi fase I), termasuk N-dealkilasi dan hidroksilasi alifatik. Kemudian metabolitnya dikonyugasikan (reaksi fase II) oleh glukuroniltransferase ke dalam urin. Bagaimanapun, kebanyakan metabolit fase I benzodiazepin adalah aktif, dengan waktu paruh yang lebih lama dari obat induknya (Trevor, 1997).
            Pembentukan metabolit aktif mempunyai arti penelitian yang rumit pada farmakokinetik benzodiazepin pada manusia karena waktu paruh eliminasi dari obat induk hanya sedikit mempunyai hubungan terhadap lamanya efek farmakologi. Benzodiazepin yang obat induk atau metabolit aktifnya mempunyai waktu paruh panjang, lebih mungkin menimbulkan efek kumulatif dengan dosis ganda (Trevor, 1997).
            Benzodiazepin mempunyai efek sedative-tranquilizer. Sebagian besar benzodiazepin digunakan secara luas sebagai obat antiepilepsi, tetapi hanya klonazepam (clonazepam) dan klorazepat (clorazepate) yang digunakan di Amerika untuk terapi jangka panjang pada berbagai tipe bangkitan. Diazepam dan Lorazepam dipakai pada status epileptikus (Wibowo, 2001).
            Mekanisme aksi obat :
1.        Pada, hewan percobaan, pencegahan terhadap pentilentetrazol lebih menonjol daripada kemampuannya dalam mencegah bangkitan karena elektroshock maksimal,
2.        Menekan penyebaran aktifitas bangkitan yang berasal dari fokus epileptogenik pada korteks, talamus, dan limbik, tetapi tidak menghilangkan lepas muatan listrik abnormal dari fokus,
       Pada dosis rendah, benzodiazepin menekan aktivitas polisinaptik pada medulla dalam sistem retikuler mesensefalik,
3.        Benzodiazepam menaikkan potensi atau efektivitas neurotransmitter-inhibitor GABA.
Benzodiazepin menimbulkan inhibisi presinaptik dan postsinaptik (Wibowo, 2001).
            Kerja benzodiazepin terutama merupakan interaksinya dengan reseptor penghambat neurotransmiter yang diaktifkan oleh asam gamma amino butirat (GABA). Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi spesifik (subunit g) reseptor GABA­A (reseptor kanal ion klorida kompleks), sedangkan GABA berikatan pada subunit α atau β. Pengikatan ini akan menyebabkan pembukaan kanal klorida, memungkinkan masuknya ion klorida ke dalam sel, menyebabkan peningkatan potensial elektrik sepanjang membran sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi (Sinta, 2007).




Diazepam
            Diazepam terutama digunakan untuk terapi konvulsi rekuren, misalnya status epileptikus. Obat ini juga bermanfaat untuk terapi bangkitan parsial sederhana misalnya bangkitan klonik fokal dan hipsaritmia yang refrakter terhadap terapi lazim. Diazepam efektif pada bangkitan lena karena menekan 3 gelombang paku dan ombak yang terjadi dalam satu detik (Utama, 2007).
            Di samping khasiat anksiolitis, relaksasi otot, dan hipnotiknya, senyawa benzodiazepin ini juga berdaya antikonvulsif. Berdasarkan khasiat ini, diazepam digunakan pada epilepsi dan dalam bentuk injeksi i.v. terhadap status epilepticus. Pada penggunaan oral dan dalam klisma (ractiole), resorpsinya baik dan cepat, tetapi lambat dan tidak sempurna dalam bentuk suppositoria. Kira-kira 97-99 % diikat pada protein plasma (Tjay, 2002).
            Di dalam hati, diazepam dibiotranformasi menjadi antara lain N-desmetildiazepam yang juga aktif dengan plasma-t1/2 panjang, antara 42-120 jam. Plasma-t1/2 diazepam sendiri hanya berkisar antara 20-54 jam. Toleransi dapat terjadi terhadap efek antikonvulsifnya, sama seperti terhadap efek hipnotiknya. Efek sampingnya adalah lazim bagi kelompok benzodiazepin, yakni mengantuk, termenung-menung, pusing, dan kelemahan otot (Tjay, 2002).
            Dosis diazepam yaitu 2-4 dd 2-10 mg dan i.v. 5-10 mg dengan perlahan-lahan (1-2 menit), bila perlu diulang setelah 30 menit, pada anak-anak 2-5 mg. Pada status epilepticus dewasa dan anak di atas usia 5 tahun 10 mg (rectiole), bayi dan anak-anak di bawah 5 tahun 5 mg sekali. Pada konvulsi karena demam, anak-anak 0,25-0,5 mg/kg BB (rectiole), bayi dan anak-anak di bawah 5 tahun 5 mg, setelah 5 tahun 10 mg (Tjay, 2002).

Reaksi:

0 komentar: